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甲氨蝶呤注射液的說明書
| 【藥品名稱】: 甲氨蝶呤注射液 |
| 【商品名稱】: 密都 |
| 【藥品規(guī)格】: 5ml:0.5g,1瓶/盒,5支/盒 |
| 【藥品成分】: 本品主要成份甲氨蝶呤。 |
| 【適應(yīng)癥狀】: 甲氨蝶呤具有廣譜抗腫瘤活性，可單獨使用或與其它化療藥物聯(lián)合使用。具體適應(yīng)癥如下：|1.抗腫瘤治療 單獨使用：乳腺癌、妊娠性絨毛膜癌、惡性葡萄胎或葡萄胎。|2.抗腫瘤治療 聯(lián)合使用：急性白血病（特別是急性淋巴細(xì)胞性白血?。?、Burkitts淋巴瘤、晚期淋巴肉瘤（Ⅲ和Ⅳ期，據(jù)Peter分期法）和晚期蕈樣霉菌病。|3.鞘內(nèi)注射：治療腦膜轉(zhuǎn)移癌（只能使用等滲制劑）。|4.大劑量治療：大劑量甲氨蝶呤單獨應(yīng)用或與其它化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療下列腫瘤：成骨肉瘤、急性白血病、支氣管肺癌或頭頸部表皮癌。大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用時，必須應(yīng)用亞葉酸進(jìn)行解救。亞葉酸是四氫葉酸酯的衍生物，可與甲氨蝶呤競爭進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這種“亞葉酸解救”可在大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用時保護(hù)正常組織細(xì)胞免受損害。|5.銀屑病化療：甲氨蝶呤可用于治療對常規(guī)療法不敏感的嚴(yán)重、頑固、致殘性銀屑病。但因使用時有較大危險，應(yīng)在經(jīng)過活檢和/或皮膚科醫(yī)生會診明確診斷后使用。 |
| 【用法用量】: 1.推薦劑量:推薦服用索拉非尼為每次0.4 g（2x0.2g），每日兩次，空腹或伴低脂、中脂飲食服用。 |2.服用方法:口服，以一杯溫水吞服。 |
| 【不良反應(yīng)】: 1.甲氨蝶呤的主要毒性反應(yīng)發(fā)生在正常和增殖迅速的組織，特別是骨髓和胃腸道?？谇徽衬兺ǔＪ嵌拘苑磻?yīng)的最早期癥狀。最常見的不良反應(yīng)包括潰瘍性口腔炎、白細(xì)胞減少、惡心和腹部不適。其它有不適、過度疲勞、寒戰(zhàn)發(fā)熱、頭痛、頭暈、困倦、耳鳴、視力模糊、眼睛不適和對感染抵抗力下降。一般而言，不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重性與用藥的劑量和頻率有關(guān)。不同系統(tǒng)的不良反應(yīng)報道如下：|(1)皮膚和超敏反應(yīng)：皮炎、紅斑疹、瘙癢、蕁麻疹、光過敏、色素減退/色素沉著、脫發(fā)、脈管炎、瘀點、瘀斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡、毛囊炎、癤病和指甲改變。每次給藥后銀屑病病灶可能會出現(xiàn)持續(xù)1至2天的發(fā)燙和紅斑。同時接受紫外線照射會使銀屑病所致的皮損加重惡化。有報道銀屑病患者出現(xiàn)皮膚潰瘍，并且有少數(shù)類過敏反應(yīng)的報道。放射性皮炎和曬斑可能會重新出現(xiàn)。|(2)曾報道甲氨蝶呤用藥后幾天內(nèi)兒童和成年患者發(fā)生嚴(yán)重的、偶爾致死的皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死溶解、斯-約二氏綜合征(Steven-JohnsonSyndrome)、剝脫性皮炎、皮膚潰瘍/壞死和多形性紅斑。腫瘤和非腫瘤患者在接受單劑量或多劑量甲氨蝶呤治療后上述毒性反應(yīng)顯著。|(3)血液和淋巴系統(tǒng)：骨髓抑制、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、血清白蛋白下降、貧血（包括再生障礙性貧血）、嗜酸性粒細(xì)胞增多、全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、低丙種球蛋白血癥、淋巴結(jié)病和增生異常?？赡軙霈F(xiàn)下列臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、感染、不同部位的出血和敗血病。也有報道發(fā)生巨幼紅細(xì)胞性貧血，主要發(fā)生在長期接受甲氨蝶呤治療的老年患者。連續(xù)甲氨蝶呤治療時應(yīng)允許補(bǔ)充葉酸以減輕貧血。|(4)胃腸道：粘膜炎（牙齦炎、咽炎、口腔炎、舌炎），食欲減退，惡心，嘔吐，腹瀉，腹部不適，嘔血，黑便，胃腸道潰瘍與出血，腸穿孔，腸炎，急性和慢性肝細(xì)胞毒性導(dǎo)致的急性肝萎縮、壞死、脂肪變性、急性肝炎、門靜脈周圍纖維化、肝硬化、胰腺炎、肝酶升高、血清白蛋白下降和肝功能衰竭。甲氨蝶呤對腸粘膜的損傷極少會導(dǎo)致吸收不良或中毒性巨結(jié)腸。常有肝功能檢查結(jié)果改變（轉(zhuǎn)氨酶和LDH水平升高）的報道，但是一般停藥后一個月內(nèi)恢復(fù)。|(5)泌尿生殖系統(tǒng)：腎功能衰竭、排尿困難、氮質(zhì)血癥、膀胱炎、血尿、卵子產(chǎn)生或精子發(fā)生缺陷、暫時性少精液癥、泌尿生殖器或月經(jīng)異常、不育癥、流產(chǎn)、胎兒缺陷、死胎、嚴(yán)重的腎病、陰道炎、陰道溢液。|(6)心血管系統(tǒng)：心包炎、脈管炎、心包積液、低血壓和血栓事件（包括動脈血栓形成、腦血栓形成、深靜脈血栓形成、視網(wǎng)膜靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎和肺動脈栓塞）。|(7)神經(jīng)系統(tǒng)：報道有頭痛、困倦、視力模糊、嗜睡、運(yùn)動功能障礙、顱神經(jīng)麻痹、白質(zhì)腦病、腦病及昏迷。鞘內(nèi)注射后可能會出現(xiàn)失語癥、輕偏癱、局部麻痹、驚厥及格林一巴利綜合征和腦脊液壓力增加。低劑量用藥后，偶有患者出現(xiàn)暫時的精細(xì)認(rèn)知障礙、情緒改變或罕見顱骨感覺障礙的報道。有報道接受鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤同時頭顱照射的患兒出現(xiàn)認(rèn)知缺損。有報道接受顱脊椎照射的患者靜脈內(nèi)輸注大劑量甲氨蝶呤后出現(xiàn)白質(zhì)腦病。|2.在鞘內(nèi)注射或大劑量使用甲氨蝶呤后，可能發(fā)生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性分類如下：|(1)化學(xué)性蛛網(wǎng)膜炎，表現(xiàn)為頭痛、背痛、項強(qiáng)直和發(fā)熱；|(2)一般為暫時性的局部麻痹，表現(xiàn)為截癱和CSF壓力增高累及一個或多個脊神經(jīng)根；|(3）治療后數(shù)月至數(shù)年可出現(xiàn)一種遲發(fā)綜合癥，其特征為壞死性白質(zhì)腦病，表現(xiàn)為意識模糊、木僵、易激惹、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、癡呆、偶爾和罕見的劇烈驚厥和死亡。上述反應(yīng)均與劑量相關(guān)，而且當(dāng)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤劑量超過50mg并聯(lián)合頭顱照射及全身甲氨蝶呤治療時容易發(fā)生。|(4)肺部：有報道出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎導(dǎo)致的死亡、間質(zhì)纖維化和可逆性肺部嗜酸細(xì)胞浸潤癥，偶爾有慢性間質(zhì)性阻塞性肺疾病和肺泡炎發(fā)生。甲氨蝶呤引起的肺部毒性通常表現(xiàn)為：發(fā)熱、咳嗽（特別為無痰干咳）、呼吸困難、胸痛、低氧血癥和/或肺部浸潤的放射學(xué)依據(jù)（通常為彌漫性和/或蜂窩狀）。|(5)眼部：結(jié)膜炎、不明原因的嚴(yán)重視力改變，包括短暫失明。|(6)致癌性：在人類有報道細(xì)胞毒藥物與第二腫瘤發(fā)生風(fēng)險的增加有關(guān)。有文獻(xiàn)報道接受甲氨蝶呤治療的患者可患淋巴瘤包括可逆性淋巴瘤和腫瘤溶解綜合癥。有證據(jù)表明使用甲氨蝶呤后出現(xiàn)動物體細(xì)胞和人類骨髓細(xì)胞染色體破壞。|(7)感染：曾有報道因腫瘤和非腫瘤疾病而接受甲氨蝶呤治療的患者出現(xiàn)致死性的機(jī)會性感染?？ㄊ戏文蚁x性肺炎是最常見的一種感染。其它報道的感染包括肺炎、敗血癥、諾卡氏菌病、組織胞漿菌病、隱球菌病、帶狀皰疹、單純皰疹病毒性肝炎、彌散性單純皰疹、致死性敗血癥和巨細(xì)胞病毒包括巨細(xì)胞病毒性肺炎。|(8)其它：其它曾報道與使用甲氨蝶呤相關(guān)的或由甲氨蝶呤引起的反應(yīng)有代謝改變、糖尿病加重、骨質(zhì)疏松（包括股骨頭無菌性壞死）、組織細(xì)胞異常改變、關(guān)節(jié)痛/肌痛、蛋白尿、結(jié)節(jié)病、應(yīng)力性骨折、性欲減弱、陽痿甚至猝死。 |
| 【藥品禁忌】: 有以下情況時禁用甲氨蝶呤 |1.患銀屑病的孕婦； |2.哺乳期婦女； |3.有嚴(yán)重肝功能不全的銀屑病患者； |4.有嚴(yán)重腎功能不全的患者； |5.有酒精中毒或酒精性肝病的銀屑病患者； |6.有明顯的或?qū)嶒炇覚z查證實的免疫缺陷患者； |7.有骨髓抑制或已存在血惡液質(zhì)的銀屑病患者，如骨髓發(fā)育不全、白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血； |8.存在嚴(yán)重感染的銀屑病患者； |9.已知對甲氨蝶呤或任何輔料過敏的患者； |10.有消化性潰瘍病或潰瘍性結(jié)腸炎的銀屑病患者； |11.接受中樞神經(jīng)系統(tǒng)放療的患 |
| 【注意事項】: 在下述情況下需慎用|1.甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經(jīng)驗的醫(yī)生使用，如果是非腫瘤的情況則必須由專科醫(yī)生使用。因為有致命或嚴(yán)重的毒性反應(yīng)的可能，醫(yī)生必須充分告知患者存在的風(fēng)險，并且應(yīng)該在其監(jiān)督下用藥。應(yīng)由適當(dāng)?shù)脑O(shè)施來處理可能發(fā)生的并發(fā)癥。|2.在大劑量使用或藥物排泄減弱（腎功能損害，胸腔積液，腹水）的情況下，必須嚴(yán)密監(jiān)測藥物毒性反應(yīng)。曾有過關(guān)于使用甲氨蝶呤治療惡性腫瘤和銀屑病后導(dǎo)致死亡的報道。|3.在治療銀屑病時甲氨蝶呤僅限用于對其它治療方式療效不明顯的嚴(yán)重、頑固和致殘性病例，并且只能在組織活檢和/或適當(dāng)會診明確診斷后使用。|4.甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是在大劑量或長時間治療的情況下。曾報道有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈纖維化。由于這些反應(yīng)可以在沒有胃腸道或血液學(xué)毒性的預(yù)兆下發(fā)生，所以必須在治療開始前評估肝功能，并且在治療的過程中定期監(jiān)測。在已有肝細(xì)胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時使用其它有潛在肝臟毒性的藥物（包括酒精）。腎功能損害是常見的禁忌癥。|5.當(dāng)體質(zhì)虛弱和兒童患者使用甲氨蝶呤時要格外謹(jǐn)慎。由于老年患者的肝功能和腎功能都減弱而且體內(nèi)葉酸也減少，需要給予相對的低劑量，而且此類患者用藥時需嚴(yán)密監(jiān)測。|6.在銀屑病患者中，急性肝炎和慢性肝細(xì)胞毒性的發(fā)生似乎不僅與藥物的累積劑量有關(guān)，也與下述情況的同時存在有關(guān)，如酒精中毒、肥胖癥、糖尿病、老年以及攝入含砷劑的化合物。慢性毒性是潛在致死的，通常在長期使用（一般為2年或更長）和總累積劑量至少為1.5g時發(fā)生。|7.存在骨髓發(fā)育不良、白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血的惡性腫瘤患者，藥物使用需謹(jǐn)慎。|8.放射治療與甲氨蝶呤治療同時進(jìn)行會增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng)險。|9.大劑量治療|大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸解救用于特定的腫瘤性疾病的實驗性治療。上述操作程序尚在研究中并且是危險的。在沒有必要的專業(yè)技術(shù)和資源組合的設(shè)施下不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發(fā)表的文獻(xiàn)。大劑量甲氨蝶呤不能應(yīng)用于有腎功能不全或有第三間隙積液，如腹水或大量胸腔積液的患者。因為藥物快速排泄對限制毒性是很重要的。為了能發(fā)現(xiàn)即將出現(xiàn)的毒性作用，必須仔細(xì)監(jiān)測腎功能和甲氨蝶呤血清濃度。使用大劑量甲氨蝶呤治療時必須給予亞葉酸鈣。在給予亞葉酸鈣解救、水化和堿化尿液的同時須持續(xù)監(jiān)測毒性作用和甲氨蝶呤清除情況。|10.用藥前和用藥期間檢查以下項目：|(1)甲氨蝶呤會引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。需密切觀察腎功能包括給予足夠的水化、堿化尿液和測定甲氨蝶呤血清濃度，同時推薦監(jiān)測腎功能。|(2)甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。當(dāng)在有腎功能損傷的情況下使用該藥會導(dǎo)致中毒量的累積甚至加重腎功能損傷。給藥前、甲氨蝶呤治療期間應(yīng)該檢查患者腎功能的情況，恰當(dāng)?shù)臋z查可以發(fā)現(xiàn)明顯的腎功能損害。藥物應(yīng)該減量或停用直到腎功能改善或恢復(fù)。在甲氨蝶呤治療的過程中尿液要保持堿性（甲氨蝶呤是弱酸性的，當(dāng)尿PH低于6時會發(fā)生沉淀）。|(3)大劑量甲氨蝶呤用于治療骨肉瘤時會引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。腎毒性的發(fā)生主要是由于甲氨蝶呤和7-羥基甲氨蝶呤在腎小管內(nèi)的沉積。密切監(jiān)測腎功能包括充分的水化、堿化和測定血清甲氨蝶呤濃度及肌酐濃度，這些對安全用藥都是必須的。|(4)嘔吐，腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見的毒性反應(yīng)，需要中斷治療。此外也可能發(fā)生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。|(5)在甲氨蝶呤治療期間出現(xiàn)肺部癥狀（尤其是無痰性干咳）或非特異性肺炎可能是潛在危險性損傷的先兆，此時需要中斷治療并給予仔細(xì)的檢查。盡管臨床表現(xiàn)多變，但是典型的甲氨蝶呤導(dǎo)致肺部病變的患者有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、低氧血癥和X線片上浸潤的表現(xiàn)。任何劑量都可能出現(xiàn)肺部損傷。發(fā)生此情況時需排除感染（包括肺炎）。|(6)全身高劑量或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤會引起明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。嚴(yán)密監(jiān)測患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如果在治療期間發(fā)生異常，需要停止用藥并給予相應(yīng)的治療。|(7)甲氨蝶呤有產(chǎn)生嚴(yán)重毒性作用的危險。毒性反應(yīng)可能與劑量頻度和強(qiáng)度或注射的頻率相關(guān)，但在任何藥物濃度下都能發(fā)生。由于毒性作用可以發(fā)生在治療的任何時間，有必要非常嚴(yán)密地監(jiān)測接受甲氨蝶呤治療的患者。當(dāng)上述反應(yīng)確實發(fā)生時，需要減少藥物的劑量或停藥并且給予相應(yīng)的解救措施。如果重新開始甲氨蝶呤治療，用藥需極為謹(jǐn)慎，充分考慮再次用藥的必要性，并且更加注意重新出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性。|(8)因為甲氨蝶呤有常見的造血抑制作用，表現(xiàn)為貧血、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和/或血小板減少，所以化療中使用甲氨蝶呤時必須行預(yù)防性治療和定期的血液學(xué)檢查。它可以在安全劑量下突然發(fā)生。任何血細(xì)胞數(shù)量的嚴(yán)重下降提示需要立刻中斷治療并給予相應(yīng)的治療。如果在治療期間發(fā)生白細(xì)胞重度下降，可能會發(fā)生細(xì)菌性感染并引發(fā)危險。通常需要停藥并給予適當(dāng)?shù)目股刂委?。在發(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制時，輸注全血或血小板可能是必要的。|(9)甲氨蝶呤能引起肝細(xì)胞毒性、肝纖維化和肝硬化，但一般僅發(fā)生于長期用藥后。通?？捎^察到肝酶升高。這些一般是暫時的、無癥狀的并且不是隨后發(fā)生肝臟疾病的預(yù)兆。在持續(xù)使用甲氨蝶呤后行肝臟活檢通常能發(fā)現(xiàn)組織學(xué)改變，已有纖維化和硬化的報道。在銀屑病患者中這些晚期損害可能先于癥狀或異常的肝功能檢測結(jié)果前出現(xiàn)。對于接受長期治療的銀屑病患者推薦定期行肝臟活檢。|11.在銀屑病中，在給藥前需要多次測定有無肝細(xì)胞損害和其功能是否正常，包括血清白蛋白和凝血酶原時間。進(jìn)展期的肝纖維化或肝硬化，患者肝功能測定通常是正常的。這些損傷可能只有通過穿刺活檢才能觀察到。建議在下述情況下行肝臟活檢：|(1)治療開始前或初次給藥后2-4個月內(nèi)；|(2)當(dāng)總累積劑量達(dá)到1.5g時；|(3)每次加量1.0-1.5g后。一旦發(fā)生中度肝纖維化或任何程度的肝硬化時須停止用藥；如果有輕度肝纖維化則建議6個月內(nèi)重復(fù)行一次肝臟活檢。在治療開始之前比較易見輕度的組織學(xué)改變?nèi)缰咀冃院偷投雀伍T靜脈炎。盡管這些輕度的改變通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治療的因素，但是用藥必須謹(jǐn)慎。|12.甲氨蝶呤從第三間隙腔內(nèi)（如胸腔積液或腹水）緩慢排出。這會導(dǎo)致末相半衰期的延長和不可預(yù)知的毒性。如果患者有顯著的第三間隙蓄積，可以在治療前抽出體液并且監(jiān)測甲氨蝶呤血漿濃度。 |
| 【批準(zhǔn)文號】: H20080250 |
| 【生產(chǎn)企業(yè)】: Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG(奧地利) |
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